病原微生物结构与药物开发团队
一、研究方向
病原微生物感染引起的新发突发传染病日益频发，严重威胁着人类健康，给公共卫生安全造成了巨大的威胁。然而，广谱而高效的抗感染药物极其缺乏；同时，病原微生物耐药株的快速出现也给现有抗感染药物带来了极大挑战。因此，迫切需要解析和阐明病原的复制机制，并研发新型广谱抗感染药物来有效应对传染病的发生。本团队围绕感染相关病原微生物，进行关键复制酶或结构蛋白的原子精度结构解析，并基于此进行大分子药物如疫苗、纳米抗体、粘体和小分子药物如中药单体、化学小分子药物的高通量筛选与计算设计。团队在猪蓝耳病毒、流行性腹泻病毒、圆环病毒、金黄色葡萄球菌、弧菌、弹状病毒、虹彩病毒等病原感染控制取得了系列重要进展。目前团队有教师7名、博士后1名，其中教授1名，副教授2名，讲师4名。在读研究生40余名。
二、团队成员
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魏子贡，团队负责人，教授，硕士生导师，湖北合成生物学会理事。长期从事重大动物疫病和人兽共患疫病病原复制相关酶的结构解析，靶向药筛选以及人工疫苗抗原计算设计。近年来主持国家自然科学基金、湖北省自然科学基金及十余项横向课题，入选武汉市“黄鹤英才”计划，总共到账经费逾5000万。在Int. J. Biol. Macromol.、Vet microbiology、Fish & Shellfish Immunology等中科院一区权威期刊发表论文近20篇，获发明专利1项。 |
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胡琳珍，博士，现任职乐鱼·体育中国官方网站，副教授，硕士生导师。中国药学会高级会员，世界中医药学会联合会森林康养研究专业委员会理事，中国民族医药协会健康科普分会理事。主要从事天然药物活性成分及药理作用机制研究、药物靶点虚拟筛选及分子计算模拟。European Journal of Medicinal Chemistry、PLoS One、Studies in Natural Products Chemistry (Bioactive Natural Products)等期刊和书籍审稿人。近年来主持国家自然科学基金、药物高通量筛选技术国家地方联合工程研究中心基金和水云天（天津）生物科技发展有限公司横向课题等多个科研项目，在Bioorg. Chem.、Chin. J. Chem.、Mar. Drugs、Org. Chem. Front.、Org. Lett.和J. Nat. Prod.等多个权威期刊发表论文，获授权发明专利8项。 |
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翁俊，男，博士研究生学历，现任职华中科技大学生命科学与技术学院学院副教授，硕士生导师。武汉大学本科，中国科学院上海生命研究院博士，美国哥伦比亚大学博士后，主要从事蛋白质结构解析及其生理功能分子机制的研究工作。已在Nat. Chem. Biol.、PNAS、Int. J. Biol. Macromol.、J. Biol. Chem.等杂志以第一作者或通讯作者发表论文10余篇，作为项目骨干参与国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点专项，主持一项湖北省自然科学基金面上项目。 |
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梅萌，博士，现任职乐鱼·体育中国官方网站，讲师，硕士生导师。主要从事酵母生物学和蛋白质工程的研究，包括通过解析酿酒酵母蛋白内质网滞留机制来探索蛋白在真核细胞中的折叠、分泌，以及利用酿酒酵母内质网滞留筛选系统针对抗体和蛋白酶进行分子改造。现以第一作者身份发表SCI论文4篇，共同作者身份发表SCI论文5篇，申请专利3项，已获权一项。曾参与国家自然科学基金项目2项，主持国家自然科学基金青年基金一项。 |
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明珂，博士，现任职乐鱼·体育中国官方网站，讲师，硕士生导师。博士毕业于南京农业大学动物医学院，并在华中农业大学动物医学院从事博士后研究。主要从事兽用抗病毒药物及天然产物开发，兽用新型疫苗佐剂开发等。主持博士后科学基金面上项目一项，参与多项国家自然科学基金项目。目前以第一或共同第一作者在Carbohydrate polymers，International journal of biological macromolecules等期刊发表SCI论文9篇。 |
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朱俊飞，博士，现任职乐鱼·体育中国官方网站，讲师，硕士生导师。博士毕业于武汉大学药学院生物化学与分子生物学专业；先后在在香港理工大学和深圳大学从事博士后研究。研究方向包括多肽疫苗设计、药物靶向递送等。近几年在Research、ACS Nano，Advanced Healthcare Materials、Biomacromolecules、Organic & Biomolecular Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry等SCI期刊发表论文10篇，其中第一作者论文5篇。 |
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魏林，博士，现任职乐鱼·体育中国官方网站，讲师，硕士生导师。华中师范大学本科、博士，中国科学院大连化学物理研究所/深圳晶泰科技有限公司博士后。主要从事计算机辅助及人工智能药物设计工作，在J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem., J. Chem. Theory. Comput., J. Chem. Inf. Model., Angew. Chem. Int. Ed.等杂志上发表论文14篇，获得三篇专利授权以及两篇软件著作权登记，主持一项国家博士后科学基金面上项目。作为主要负责人员参与某抗癌靶点药物研发，已完成临床前研究。 |
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王志正，博士，乐鱼·体育中国官方网站博士后。博士毕业于华中师范大学绿色农药全国重点实验室，导师为杨光富教授（国家杰青）和郝格非教授（国家杰青）。获得国家资助博士后计划B档，并参与多项国家重点研发计划和国家自然科学基金。主要研究方向为基于片段的药物设计和计算机辅助药物设计，在国际知名药物化学杂志J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.和Trends Pharmacol. Sci等杂志以第一作者（含共一）发表SCI论文9篇，相关工作被Nat. Rev. Chem.重点介绍。荣获研究生国家奖学金，第八届中国国际“互联网+”大学生创业大赛国赛银奖和华中师范大学优秀毕业生等多项奖励。 |
三、代表性研究成果
（一）酿酒酵母展示平台用于动物病原纳米抗体库筛选：课题组构建了含有5×108个纳米抗体的文库，利用酵母表面展示技术高通量筛选对特定病原具有高亲和力的纳米抗体，并进一步对其序列进行优化，从而实现无需免疫骆驼科动物即可获得特异性的纳米抗体。
International Journal of Biological Macromolecules 259 (2024) 129208
（二）病原复制相关酶结构解析与药物设计：通过X射线衍射或冷冻电镜等结构生物学方法，获得病原复制关键酶的三维结构。进一步针对蛋白结构，使用计算机辅助药物设计和基于人工智能的药物设计等方法，进行药物的合理设计，从而获得结构新颖、抗病毒活性强的先导化合物，用于后续评价。
（三）中药活性分子鉴定与抗病毒活性筛选：本方向致力于研究传统中草药中具有生物活性的化学成分及筛选具有广谱抗病毒活性的小分子药物。通过运用现代分离纯化手段和波谱技术，结合分子计算模拟筛选和高通量活性筛选等多种手段，实现高效发现源自中药的抗病毒小分子药物，并探索小分子药物抗病毒作用机制，为中药的现代化利用和新药研发奠定基础，助力人类对抗病毒相关疾病。
（四）mini-binder计算设计与迭代优化：迷你结合蛋白（mini-binder）作为一种小蛋白，其稳定性更高，易于表达；利用蛋白质从头设计（de novo design），可以快速地实现针对任一靶点、任一位置设计具有全新结构的mini-binder，从而精准调控靶点蛋白的功能，实现对病原侵袭的阻断或对宿主信号通路的调控。
International Journal of Biological Macromolecules 257 (2024) 128666
四、获批的科研项目
1. 博士后科学基金面上资助（第69批），调和结合自由能预测计算量与计算精度的矛盾：半经验分子轨道理论方法与FEP联用（SQM~FEP）新策略的研究，8万元
2. 国家自然科学基金青年基金项目（31700298），赭曲霉生物碱类次生代谢产物及抗帕金森氏病作用机制研究，24万元
3. 武汉市“黄鹤英才计划”专项，规模化猪场猪链球菌病防控体系研究与示范，400万元
4. 横向课题 悬浮培养提高圆环疫苗抗原浓度的技术开发，230万元
5. 横向课题 猪肺炎支原体低血清或无血清培养技术开发，50万元
6. 横向课题 规模化猪场猪蓝耳病防控技术体系研究，1000万元
7. 横向课题 规模化猪场猪蓝耳病监控与控制技术研究，500万元
8. 横向课题 一种治疗猪混合感染呼吸道疾病创新药物的研发，100万元
9. 横向课题 副猪嗜血杆菌亚单位疫苗研究，50万元
10. 横向课题 猪蓝耳病病毒复制抑制剂筛选与评价，500万元
11. 横向课题 一种减轻猪炎症反应的中草药饲料添加剂开发，300万元
12. 横向课题 猪蓝耳病病毒T细胞免疫增强剂开发，500万元
13. 横向课题 非洲猪瘟生物安全预警体系的开发，200万元
14. 横向课题 蓝耳病病毒蛋白酶中药单体抑制剂筛选，100万元
15. 横向课题 生猪养殖重要病毒蛋白酶结构与抑制剂筛选，230万元
16. 横向课题 基因编辑猪肺泡巨噬细胞体外抗炎药物筛选技术，400万元
17. 横向课题 蓝耳病毒保守T细胞表位片段鉴定与克隆表达，100万元
18. 博士后科学基金面上资助（20110490971），CD44作为猪链球菌抗病育种候选基因的可行性初步研究，3万元
19. 国家自然科学基金青年基金项目（31402036），miRNAs介导CD44调控猪肺泡巨噬细胞粘附吞噬马链球菌兽疫亚种的作用机制，25万元
20. 湖北省自然科学基金（2014CFB344），miR-194b-3p介导CD44调控猪肺泡巨噬细胞粘附吞噬马链球菌兽疫亚种的分子机制，6万元
五、代表性论文与专利
1. Mei Meng, Lu Mengqing, Li Shiqi, Ren Xinyi, Xing Banbin, Hu Yang, Wu Yuqi, Chen Huan, Wang Longhao, Yi Li, Ming Ke, Wei Zigong*. Development of nanobodies specific to clumping factors A of Staphylococcus aureus by yeast surface display. International Journal of Biological Macromolecules. 2024, 259: 129208.（中科院一区，IF=8.2）
2. Ming Ke#, Xing Banbin#, Hu Yang#, Mei Meng, Huang Wenli, Hu Xiaoyu, Wei Zigong*. De novo design of a protein binder against Staphylococcus enterotoxin B. International Journal of Biological Macromolecules. 2024, 257: 128666.. （中科院一区，IF=8.2）
3. Jun Weng, Xiaoming Zhou, Pattama Wiriyasermkul, Zhenning Ren, Kehan Chen, Eva Gil-Iturbe, Ming Zhou, Matthias Quick. Insight into the mechanism of H + -coupled nucleobase transport. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(33). （中科院一区，IF=11.1）
4. Pan, Yaping; Weng, Jun; Kabaleeswaran, Venkataraman; Li, Huiguang; Cao, Yu; Bhosle, Rahul C.; Zhou, Ming ; Cortisone dissociates the Shaker family K+ channels from their beta subunits, Nature Chemical Biology, 2008, 4(11): 708-714 （中科院一区，IF=14.8）
5. Zhi-Zheng Wang, Chao Yi, Jun-Jie Huang, Teng-Fei Xu, Kang-Zhi Chen, Zu-Sheng Wang, Ya-Ping Xue, Jie-Lian Lu, Biao Nie, Ying-Jun Zhang, Chuan-Fei Jin, Ge-Fei Hao. Deciphering Non-bioavailable Substructures Improves the Bioavailability of Antidepressants by Serotonin Transporter. J. Med. Chem. 2023, 66, 1, 371-383. (中科院一区，IF: 7.3)
6. Ming Ke#, Hu Yang#, Zhu Meijun, Xing Banbin, Mei Meng, Wei Zigong*. Development of nanobodies against Staphylococcus enterotoxin B through yeast surface display. International Journal of Biological Macromolecules. 2023, 253: 126822. （中科院一区，IF=8.2）
7. Wei L., Xu M., Liu Z., Jiang C., Lin X., Hu Y., Wen X., Zou R., Peng C., Lin H., Wang G., Yang L., Fang L., Yang M., Zhang P., Hit Identification Driven by Combining Artificial Intelligence and Computational Chemistry Methods: A PI5P4K-β Case Study. J. Chem. Inf. Model., 2023, 63, 5341-5355.
8. Zhi-Zheng Wang, Xing-Xing Shi, Guang-Yi Huang, Ge-Fei Hao, Guang-Fu Yang. Fragment-based drug discovery supports drugging ‘undruggable’ protein-protein interactions. Trends Biochem. Sci. 2023, 48, 539-552. (IF=13.8)
9. Zhou Tong#, Luqi Kong#, Yuexing Zhang, Tianhui Hu, Rongrong Dai, Yilan Wang, Juan Ji, Zhiyong Huang*, Linzhen Hu*. Brassisterol A, A New Ergosterol from Co-cultivation of Fungi Attenuates Neuroinflammation via Targeting NLRP3/Caspase-1/GSDMD Pathway. Bioorganic Chemistry, 2024;142, 106955.
10. Ping Hu#, Linzhen Hu#, Yizhan Chen#, Fuqian Wang, Yang Xiao, Zhou Tong, Hua Li, Ming Xiang, Qingyi Tong*, Yonghui Zhang*. Chaetocochin J exhibits anti-hepatocellular carcinoma effect independent of hypoxia. Bioorganic Chemistry. 2023;139, 106701.
11. Wei L., Chen Y., Liu J., Rao L., Ren Y., Xu X., Wan J., Cov_DOX: A Method for Structure Prediction of Covalent Protein−Ligand Bindings, J. Med. Chem. 2022, 65, 5528−5538. (IF=8.039, 中科院一区，Top期刊)
12. Zhi-Zheng Wang, Ming-Shu Wang, Fan Wang, Xing-Xing Shi, Wei Huang, Ge-Fei Hao, Guang-Fu Yang. Exploring the kinase-inhibitor fragment interaction space facilitates the discovery of kinase inhibitor overcoming resistance by mutations. Brief. Bioinform. 2022, 23. bbac203. (中科院一区，IF: 9.5)
13. Zhi-Zheng Wang, Chao Yi, Kang-Zhi Chen, Tao Wang, Kang Deng, Chuan-Fei Jin, Ge-Fei Hao. Enhancing monoamine oxidase B inhibitory activity via chiral fluorination: Structure-activity relationship, biological evaluation, and molecular docking study. Eur. J. Med. Chem. 2022, 228, 114025.
14. Zhi-Zheng Wang, Xing-Xing Shi, Guang-Yi Huang, Ge-Fei Hao, Guang-Fu Yang. Fragment-based drug design facilitates selective kinase inhibitor discovery. Trends Pharmacol. Sci. 2021, 42, 551-565. (IF: 13.8)
15. Ke Ming; Wenjuan Yuan; Yun Chen; Hongxu Du; Miao He; Yuanliang Hu; Deyun Wang; Yi Wu; Jiaguo Liu ; PI3KC3-dependent autophagosomes formation pathway is of crucial importance to anti- DHAV activity of Chrysanthemum indicum polysaccharide, Carbohydrate Polymers, 2019, 208: 22-31. （中科院一区，IF=11.2）
16. Wei L., Chi B., Ren Y., Rao L., Wu J., Shang H., Liu J., Xiao Y., Ma M., Xu X., Wan J., Conformation Search Across Multiple-Level Potential-Energy Surfaces (CSAMP): A Strategy for Accurate Prediction of Protein–Ligand Binding Structures, J. Chem. Theory Comput., 2019, 15, 4264-4279. (IF=6.578，中科院一区，Top期刊)
17. Huang Y#., Wei L#., Han X., Chen H., Ren Y., Xu Y., Song R., Rao L., Su C., Peng C., Feng L., Wan J., Discovery of novel allosteric site and covalent inhibitors of FBPase with potent hypoglycemic effects, Eur. J. Med. Chem., 2019, 184, 11179. (IF=7.088，中科院一区，Top期刊）
18. Tang, B. , Liang, H. , Zhao, P. , & Wei, Z. . (2017). Mir-194b-3p partially inhibits streptococcus equi subsp. zooepidemicus adherence to pk15 cells. Veterinary Microbiology, 210, 38-42.
19. Liang, H. , Tang, B. , Zhao, P. , Deng, M. , Yan, L. , Zhai, P. , & Wei, Z. G. (2018). Identification and characterization of a novel protective antigen, sec_205 of streptococcus equi ssp. zooepidemicus. Vaccine, 36(6), 788-793.
20. Gao, X. J. , Tang, B. , Liang, H. H. , Yi, L. , & Wei, Z. G. (2019). Selenium deficiency inhibits micrna-146a to promote ros-induced inflammation via regulation of the mapk pathway in the head kidney of carp. Fish & Shellfish Immunology, 91, 284-292.
六、专利：
1. 胡琳珍、童周、肖雪洋、孔璐琦、胡天卉、盘诗湘、汪钰钏，靶向Keap1-Nrf2-ARE信号通路的化合物、制备方法及其应用，发明专利号：ZL202210169597.7，授权日期2023年5月2日
2. 胡琳珍、童周、孔璐琦、胡天卉、盘诗湘、汪钰钏、孙娜，具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用，发明专利号：ZL202210197180.1，授权日期2023年6月27日
3. 魏林、王果、王雯莉、方磊，虚拟筛选方法、装置及电子设备，CN202111533238.7
4. 魏林、王雯莉、方磊、温晓明、王小晨，PI5P4K-β抑制剂的组合物及其应用，CN202210189153.X
5. 魏林、徐旻，吴楚楠，刘志强、林小华、温晓明、江崇国、张佩宇、马健、温书豪，咪唑酮化合物及其用途，CN202210760498.6
6. 魏子贡、魏荣展、杨德明、李文献，抵抗猪伪狂犬病毒增殖的重组蛋白及其应用，2013.12，发明专利号ZL201310749758.0，授权日期：2016年3月2日
